哪些疾病與膽囊癌的發(fā)病有關(guān)？

我國膽囊癌的發(fā)病率不斷增加，每年新增確診病例逐漸增多。由于原發(fā)性膽囊癌缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，其癥狀常掩蓋在既往膽囊或肝臟疾病的臨床表現(xiàn)之中，明確的體征一旦出現(xiàn)，則已屬于中晚期。數(shù)十年來，這種被動(dòng)的診斷局面始終未能得到根本的改變，其早期診斷問題一直困繞著臨床醫(yī)生。了解可能引發(fā)膽囊癌的膽道疾病，就可以加強(qiáng)膽囊癌的早期排查，提高膽囊癌的早期診斷率。
    原發(fā)性膽囊癌早期并無特殊癥狀，有明顯癥狀就診的患者多已屬進(jìn)展期，根治性切除率低，術(shù)后生存期短。雖然和絕大多數(shù)惡性腫瘤一樣，膽囊癌的病因仍不清楚，但在長期的臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)不少與膽囊癌的發(fā)生密切相關(guān)的高危因素，對(duì)膽囊癌的早期診斷具有重要意義。
    1  膽囊結(jié)石與膽囊炎  原發(fā)性膽囊癌的一個(gè)明顯特點(diǎn)就是常常合并有膽囊結(jié)石，這是一個(gè)一直被國內(nèi)外學(xué)者所重視的問題。我院50年來的流行病學(xué)資料表明，50.6%的膽囊癌患者合并有膽囊結(jié)石。膽囊癌的發(fā)生不僅與膽結(jié)石的存在有關(guān)，還與結(jié)石的大小有相關(guān)性，結(jié)石大于2cm者罹患膽囊癌的相對(duì)危險(xiǎn)度顯著升高。雖然結(jié)石引起膽囊癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚，但病理學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石的長期刺激可以導(dǎo)致膽囊黏膜發(fā)生炎性增生、不典型增生到原位癌的演變，而且不典型增生病變與膽囊癌在膽囊中發(fā)生的位置相似，提示膽囊癌可能來自不典型增生。慢性膽囊炎會(huì)引起膽囊壁結(jié)節(jié)狀增厚及腺上皮的不典型增生，最后可導(dǎo)致膽囊壁肥厚型腺癌。
    臨床上也常常發(fā)現(xiàn)膽囊癌合并結(jié)石者多有慢性膽囊炎長期反復(fù)發(fā)作史，病理組織學(xué)檢查可見癌旁組織呈慢性炎癥改變，以及從上皮細(xì)胞的單純增生到高度增生直至不典型增生和腸上皮化生性改變。另外，厭氧菌感染導(dǎo)致膽汁中膽酸等化學(xué)成分的改變也可產(chǎn)生化學(xué)致癌物。因此，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，結(jié)石的刺激及膽汁中存在的致癌物使黏膜上皮異型化、不典型增生，進(jìn)而發(fā)生癌變。因此，診斷膽囊黏膜不典型增生為膽囊癌的早期診斷提供了一條新的線索，膽囊結(jié)石可以誘發(fā)癌變已被大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可。
    2  膽囊息肉樣病變  膽囊息肉樣變(PLG)是一個(gè)基于影像學(xué)的形態(tài)學(xué)診斷名詞，是一類表現(xiàn)為膽囊黏膜向腔內(nèi)突起的局限性病變的總稱，目前尚無統(tǒng)一的命名。從形態(tài)學(xué)角度看，由于它們均表現(xiàn)為膽囊壁的局限性隆起，因此，有人稱之為膽囊隆起樣病變，還有人稱之為膽囊瘤樣病變，但更多的人稱之為膽囊息肉樣病變；從病理角度看，它是一組性質(zhì)不同的疾病，不僅包括腫瘤性息肉，亦包括非腫瘤性息肉。目前，已有較多的臨床病理研究資料證實(shí)，膽囊息肉樣變有癌變可能。
    3  異常膽胰管連接與膽囊癌  異常膽胰管連接(anomalous junction of pacreaticobiliary ductal system, AJPBDS)是一種先天性疾病。主胰管和膽總管在十二指腸壁外匯合，由于結(jié)合部位過長及缺少括約肌而造成兩個(gè)方向的返流，相應(yīng)地引起了多種病理改變。Babbit于1969年發(fā)現(xiàn)AJPBDS且無膽管擴(kuò)張的患者常合并膽囊癌。以后的臨床研究大多證實(shí)了AJPBDS患者中膽囊癌的發(fā)病率顯著高于膽胰管匯合正常者。AJPBDS患者膽系腫瘤高發(fā)的機(jī)制尚不清楚。但是，近年來對(duì)AJPBDS的膽道上皮的基因改變研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AJPBDS患者膽胰混合液對(duì)膽道上皮細(xì)胞具有誘變性，膽囊黏膜上皮增殖活性增強(qiáng)，而且K�瞨as基因突變使其遺傳特性發(fā)生改變，最終導(dǎo)致膽囊黏膜發(fā)生癌變，并且在膽道上皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化之前遺傳物質(zhì)已經(jīng)發(fā)生了變化。
    4  Mirizzi綜合征與膽囊癌  Mirizzi綜合征是因膽囊管或膽囊頸部結(jié)石嵌頓或合并炎癥所致梗阻性黃疸和膽管炎，是膽囊結(jié)石的一種少見并發(fā)癥，約占整個(gè)膽囊切除術(shù)的0.7%-1.4%。Redaelli等對(duì)1759例行膽囊切除術(shù)的患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)了18例Mirizzi綜合征，其中有5例(27.8%)伴發(fā)膽囊癌，而所有標(biāo)本中有36例(2%)發(fā)現(xiàn)膽囊癌，二者間差異顯著。18例患者中有12例腫瘤相關(guān)抗原CA19��9上升，而5例合并膽囊癌者更為明顯，與無Mirizzi綜合征者有顯著差異。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，膽囊結(jié)石可以引起膽囊黏膜的持續(xù)性損害，并可導(dǎo)致膽囊壁潰瘍和纖維化，上皮細(xì)胞對(duì)致癌物質(zhì)的防御能力降低，加上膽汁長期淤積，有利于膽汁酸向增生性物質(zhì)轉(zhuǎn)化，可能是膽囊癌高發(fā)的原因，而Mirizzi綜合征包含了上述所有的病理變化。
    通過大量的膽囊癌流行病學(xué)以及臨床研究資料的分析，對(duì)于膽囊癌發(fā)病的高危因素已基本得到了共識(shí)：
    ①50歲以上的女性膽囊結(jié)石患者；
    ②膽結(jié)石病程大于5年；
    ③B超提示膽囊壁有局限性增厚；
    ④結(jié)石直徑大于2.0cm；
    ⑤膽囊頸部嵌頓結(jié)石；
    ⑥膽囊萎縮或囊壁明顯增厚；
    ⑦瓷器樣膽囊；
    ⑧合并有膽囊息肉樣病變；
    ⑨合并異常膽胰管連接；
    ⑩繼往曾行膽囊造瘺術(shù)者。
    要改善膽囊癌的預(yù)后，提高生存率，必須正確認(rèn)識(shí)膽囊癌的癌前病變，增強(qiáng)對(duì)膽囊癌的警惕性，做好膽囊癌高危人群防治工作，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷膽囊癌和作好二級(jí)預(yù)防工作有重要的現(xiàn)實(shí)意義。對(duì)上述疾病的人群應(yīng)當(dāng)采取積極治療的措施，并強(qiáng)調(diào)術(shù)中快速冰凍病理檢查和術(shù)后病理檢查，可望發(fā)現(xiàn)較多的早期病例，取得較好的治療效果。