8個(gè)月“上新”一個(gè)海洋藥物，來(lái)看高效率背后的青島創(chuàng)新性實(shí)踐

青島通過(guò)創(chuàng)新性實(shí)踐，快速實(shí)現(xiàn)研發(fā)抗乙肝病毒藥物L(fēng)Y102獲批臨床試驗(yàn)

8個(gè)月“上新”一個(gè)海洋藥物的背后

青島日?qǐng)?bào)社／觀海新聞?dòng)?近日，由青島海洋生物醫(yī)藥研究院（以下簡(jiǎn)稱“海藥院”）、中國(guó)海洋大學(xué)和青島海濟(jì)生物醫(yī)藥有限公司聯(lián)合開發(fā)的抗乙肝病毒藥物L(fēng)Y102（以下簡(jiǎn)稱“LY102”）正式通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審查，獲得《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

倍受關(guān)注的是，研發(fā)團(tuán)隊(duì)僅用8個(gè)月完成了LY102項(xiàng)目的系統(tǒng)臨床前研究和新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)（IND），并順利獲批臨床準(zhǔn)入。如何看待8個(gè)月推動(dòng)一個(gè)海洋新藥進(jìn)入臨床？高效率的背后，有什么創(chuàng)新性實(shí)踐？

首次全面采用統(tǒng)籌制項(xiàng)目管理

海洋藥物研發(fā)具有周期長(zhǎng)、投入大、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)等特點(diǎn)。在普通人看來(lái)，僅用8個(gè)月時(shí)間完成LY102項(xiàng)目的系統(tǒng)臨床前研究和新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)，顯得有些不可思議。而在海藥院科研人員眼里，這是一個(gè)全盤謀劃、倒排工期的結(jié)果。

“2023年3月，LY102項(xiàng)目系統(tǒng)臨床前研究正式啟動(dòng)，明確必須在8個(gè)月內(nèi)完成系統(tǒng)臨床前研究和新藥臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入申報(bào)?！盠Y102項(xiàng)目新藥創(chuàng)制部負(fù)責(zé)人夏萱說(shuō)，這是基于科學(xué)研究規(guī)律和現(xiàn)有申報(bào)規(guī)范要求作出的時(shí)間部署，“如果不設(shè)定完成期限，新藥研發(fā)周期就可能無(wú)限制延長(zhǎng)。”

設(shè)定期限的同時(shí)，組建LY102項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的工作也在進(jìn)行。“經(jīng)長(zhǎng)期布局發(fā)展，海藥院建有現(xiàn)代海洋藥物研發(fā)室、海洋糖工程藥物研發(fā)室、海洋新藥篩選與評(píng)價(jià)中心、制劑研發(fā)中心、質(zhì)量分析與測(cè)試中心等12個(gè)研發(fā)支撐平臺(tái)，在海洋化合物篩選與評(píng)價(jià)、原料藥生產(chǎn)、制劑制備、質(zhì)量分析與測(cè)試等方面形成了一批核心技術(shù)和一整套規(guī)范流程?！毕妮娼榻B，在此基礎(chǔ)上，LY102項(xiàng)目通過(guò)抽調(diào)各平臺(tái)科研人員組成研發(fā)團(tuán)隊(duì)，首次全面采用統(tǒng)籌制項(xiàng)目管理，大大加快了LY102研發(fā)進(jìn)程。

海藥院執(zhí)行院長(zhǎng)張棟華這樣解釋LY102統(tǒng)籌制項(xiàng)目管理：“海藥院作為新型研發(fā)機(jī)構(gòu)，可靈活高效組織開展海洋藥物研發(fā)工作。具體而言，海藥院總體布局、統(tǒng)籌管理，即‘管總’；海藥院下設(shè)的12個(gè)平臺(tái)是科研人員日常工作之地，不同學(xué)科、方向的科研人員在此‘練兵’，受各平臺(tái)管理，主要對(duì)平臺(tái)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)；當(dāng)LY102項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)，根據(jù)需要抽調(diào)不同平臺(tái)上的科研人員組成一個(gè)‘軍團(tuán)’，其間，被抽調(diào)科研人員主要受項(xiàng)目負(fù)責(zé)人調(diào)度，項(xiàng)目完成后再回到各自平臺(tái)崗位。”

這是海藥院在對(duì)一類抗腫瘤海洋藥物BG136項(xiàng)目成功進(jìn)入臨床研究的基礎(chǔ)上，對(duì)項(xiàng)目管理制度的再一次提升，通過(guò)項(xiàng)目制合理配置資源，使不同平臺(tái)的科研人員能夠協(xié)同協(xié)力。在LY102項(xiàng)目中，從各研發(fā)平臺(tái)抽調(diào)至項(xiàng)目組的研發(fā)人員可以全身心投入到項(xiàng)目中，直接對(duì)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)，其所在研發(fā)平臺(tái)無(wú)條件支持其開展項(xiàng)目所需的研發(fā)工作。換言之，LY02項(xiàng)目負(fù)責(zé)人“權(quán)力”非常大，可以基于項(xiàng)目需求遴選不同平臺(tái)的科研人員入組，統(tǒng)籌管理項(xiàng)目運(yùn)行，這讓日常溝通、配合更加高效。

“海洋藥物研發(fā)是典型的多個(gè)學(xué)科交叉、多種技術(shù)嫁接的復(fù)雜系統(tǒng)工程，需要協(xié)同協(xié)力，打通開發(fā)創(chuàng)新鏈上的各個(gè)環(huán)節(jié)。在LY02統(tǒng)籌制項(xiàng)目下，我們沒(méi)有后顧之憂，只需要認(rèn)真研發(fā)即可。如果發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，就第一時(shí)間提出，尋找解決方案，節(jié)省了大量時(shí)間，提高了研發(fā)效率。”LY102項(xiàng)目負(fù)責(zé)人趙麗麗說(shuō)，LY102團(tuán)隊(duì)是一個(gè)相對(duì)年輕的團(tuán)隊(duì)，成員14人，平均年齡36歲，每個(gè)人都懷揣夢(mèng)想，力爭(zhēng)上游，“大家周末加班成為日常，從無(wú)怨言，希望通過(guò)LY102研發(fā)，學(xué)到別人無(wú)可替代的東西?！?/p>

正是在上述背景下，LY102原料藥生產(chǎn)、制劑制備等內(nèi)容，均緊鑼密鼓地進(jìn)行，且研發(fā)質(zhì)量全過(guò)程符合藥品注冊(cè)管理辦法的要求?！癓Y102是海洋來(lái)源的化學(xué)藥品2類新藥，使用了新的處方工藝，增加了新適應(yīng)癥，注冊(cè)申報(bào)資料要求與化藥1類新藥相同?！盠Y102項(xiàng)目質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人賽向陽(yáng)說(shuō)，2023年11月，按照預(yù)定的8個(gè)月時(shí)間，LY102提交了新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，“申請(qǐng)?zhí)峤缓?，在藥學(xué)和藥理學(xué)的技術(shù)研究資料方面國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心沒(méi)有提出補(bǔ)充意見。這表明，我們前期的工作滿足了國(guó)家相關(guān)審評(píng)要求，上報(bào)資料非常規(guī)范?！?/p>

海洋藥物篩選體系奠定研發(fā)基礎(chǔ)

LY102項(xiàng)目正式啟動(dòng)時(shí)，海藥院已經(jīng)從海洋中找到LY102這種能夠有效抗乙肝病毒的化合物。也就是說(shuō)，雖然LY102從系統(tǒng)臨床前研究到新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)只用了8個(gè)月，但這并不包括更前期的工作。多年來(lái)，青島建立的海洋創(chuàng)新藥物篩選體系，為海洋藥物研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

時(shí)間回到2017年。是年，青島海洋科學(xué)與技術(shù)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室（后改稱“嶗山實(shí)驗(yàn)室”）、青島海洋生物醫(yī)藥研究院、中國(guó)海洋大學(xué)等單位聯(lián)合發(fā)起智能超算藥物組學(xué)計(jì)劃，借助海洋領(lǐng)域運(yùn)行速度最快的“超級(jí)計(jì)算機(jī)”，利用多方共建的海洋創(chuàng)新藥物篩選與評(píng)價(jià)平臺(tái)，通過(guò)智能超算人工模擬、生物驗(yàn)證等手段，將人工智能與虛擬篩選高效結(jié)合，從現(xiàn)有大量的化合物庫(kù)資源中尋找治療重大疾病的關(guān)鍵分子，為新藥創(chuàng)制提供物質(zhì)來(lái)源。

“該計(jì)劃發(fā)布了全球最大的海洋天然產(chǎn)物三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，可直接用于虛擬篩選與智能藥物設(shè)計(jì)?！毕妮娼榻B，通過(guò)虛擬篩選，即將海洋天然產(chǎn)物三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)與藥物分子靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)分析，科研人員測(cè)試庫(kù)中的海洋化合物對(duì)可能與特定疾病有治療意義的生物分子靶點(diǎn)的活性；通過(guò)智能藥物設(shè)計(jì)，即對(duì)海洋化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和設(shè)計(jì)，進(jìn)一步評(píng)估海洋化合物的成藥潛力。此外，科研人員還對(duì)一些海洋化合物進(jìn)行了生物實(shí)測(cè)，最終篩選出約20個(gè)基本結(jié)構(gòu)跟LY102類似的化合物，經(jīng)優(yōu)勝劣汰確認(rèn)LY102符合成藥要求。

這就是如今業(yè)界常說(shuō)的，青島建立了“智能超算＋生物實(shí)測(cè)”的海洋創(chuàng)新藥物篩選體系，不斷對(duì)可能成藥的分子進(jìn)行優(yōu)選，大幅提升了發(fā)現(xiàn)具有開發(fā)前景的海洋化合物的速度，提高了海洋藥物篩選準(zhǔn)確率——這也是青島著力打造中國(guó)的“藍(lán)色藥庫(kù)”的底氣。

“世界上最早的核苷類抗病毒藥物來(lái)源于海洋，因此海洋抗病毒藥物研發(fā)具有巨大潛力，是海藥院一個(gè)非常重要的研發(fā)方向?！壁w麗麗表示，慢性乙肝患者當(dāng)前的理想臨床治療終點(diǎn)是乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）持續(xù)陰性，伴或不伴有HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。經(jīng)海藥院團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，LY102可通過(guò)對(duì)病毒和機(jī)體的雙重作用達(dá)到治療乙肝的目的。LY102在顯著降低HBsAg表達(dá)的同時(shí)，能夠?qū)Ω闻K損傷發(fā)揮良好的修復(fù)作用，有望助力慢性乙肝患者實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”。

LY102項(xiàng)目的創(chuàng)新性實(shí)踐，為中國(guó)“藍(lán)色藥庫(kù)”的建設(shè)提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。在國(guó)際歐亞科學(xué)院院士、海藥院院長(zhǎng)杜冠華看來(lái)，LY102快速進(jìn)入臨床，說(shuō)明在科學(xué)上，團(tuán)隊(duì)的研究是前沿的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?；從?guī)范性上來(lái)說(shuō)，是嚴(yán)格的、符合要求的；對(duì)研發(fā)隊(duì)伍而言，是具備拼搏精神和創(chuàng)新能力的?！斑@將對(duì)后續(xù)的海洋藥物研發(fā)產(chǎn)生積極影響，特別是要在研發(fā)路徑、規(guī)范性、技術(shù)突破、科學(xué)把控等方面進(jìn)行系統(tǒng)整合，提高研發(fā)效率。”杜冠華同時(shí)表示，“從海洋里研究新藥，畢竟是探索未知領(lǐng)域，未知因素太多，困難重重?！钡嘈?，就像LY102項(xiàng)目一樣，團(tuán)隊(duì)能夠一起不斷創(chuàng)新、攻堅(jiān)克難，走出一條成功的道路。（青島日?qǐng)?bào)／觀海新聞?dòng)浾?李勛祥）