????換臉第一人死亡：有關(guān)免疫抑制劑

????國(guó)內(nèi)換臉第一人離奇死亡。 據(jù)推測(cè)，可能是因?yàn)闆]有按時(shí)服用免疫抑制劑，也可能是因?yàn)槊庖咭种苿?lái)的副作用所致。對(duì)于接受移植的患者而言，免疫抑制劑就像是陽(yáng)光和雨露，一旦停服，生命也會(huì)危在旦夕。

????國(guó)內(nèi)換臉第一人的離奇死亡

????2008年末，媒體傳來(lái)消息說(shuō)，中國(guó)換臉第一人李國(guó)興離奇死亡，死因不明?！袄顕?guó)興去年6月底去世后好幾天，村干部才打電話告訴我這個(gè)消息。當(dāng)時(shí)已經(jīng)土葬，按照傈僳族的民俗，死者不能再挨刀，故無(wú)法進(jìn)行尸檢以及后續(xù)研究，所以也無(wú)法得知真正的死亡原因?！睘槔顕?guó)興進(jìn)行面部移植手術(shù)的郭樹忠醫(yī)生告訴本刊記者，“有報(bào)道說(shuō)死因和免疫抑制劑有關(guān)，這有很大的可能性。在他回到家鄉(xiāng)后，會(huì)不定期停藥，有時(shí)還吃草藥代替?！?/p>

????2006年4月13日，西安市西京醫(yī)院整形外科主任郭樹忠為李國(guó)興實(shí)施了全球第三例換臉手術(shù)，曾是當(dāng)時(shí)轟動(dòng)一時(shí)的新聞。李國(guó)興是云南省怒江州蘭坪縣啦井鎮(zhèn)新建村村民，傈僳族人。2003年的一天，他遭黑熊攻擊，結(jié)果臉部右側(cè)幾乎全部毀損。西京醫(yī)院免費(fèi)為他換臉成功后，他才重拾了生活的信心。為了照顧遠(yuǎn)在家鄉(xiāng)的一雙兒女，他不顧醫(yī)生留院觀察的勸阻，于2007年12月背著藥物登上了返鄉(xiāng)的飛機(jī)。

????在郭樹忠眼里，李國(guó)興的家鄉(xiāng)是他“見過(guò)的最窮的地方”。“李國(guó)興家更是家徒四壁，全部財(cái)產(chǎn)加起來(lái)價(jià)值不超過(guò)100元?！薄拔覀冏邥r(shí)反復(fù)交待，藥一定不能停，但是作為一個(gè)農(nóng)民，他可能會(huì)覺得，能活下去就會(huì)永遠(yuǎn)活下去，就像種莊稼或者種樹一樣?！惫鶚渲艺f(shuō)。他說(shuō)的藥就是免疫抑制劑。

????“移植手術(shù)后面臨的最大挑戰(zhàn)就是排斥反應(yīng)，做過(guò)移植的病人，必須終身服用免疫抑制劑，否則移植上的皮膚在接下來(lái)的幾天內(nèi)就會(huì)發(fā)紅發(fā)腫，必須將其去除。只有長(zhǎng)期服用，才會(huì)‘欺騙’免疫系統(tǒng)接受外來(lái)的組織和器官。”郭樹忠說(shuō)。

????李國(guó)興在手術(shù)結(jié)束后服用的免疫抑制劑是普樂可復(fù)(他克莫司)和驍悉(麥考酚酸酯)，劑量隨時(shí)間推移逐漸降低，均由西京醫(yī)院免費(fèi)提供。但是，“是藥三分毒”，再加上免疫抑制劑需要終身服用，毒性的積累不可小覷?！懊庖吡Ρ灰种瓶赡軙?huì)出現(xiàn)感染、惡性腫瘤以及代謝等問(wèn)題?！惫鶚渲艺f(shuō)。

????李國(guó)興去世前3周，郭樹忠?guī)е绹?guó)探索頻道的記者去李國(guó)興的家鄉(xiāng)采訪，拍攝了一部叫做《換臉術(shù)》(Face Transplant)的紀(jì)錄片。那時(shí)，他帶李國(guó)興去縣醫(yī)院查體，檢查結(jié)果并沒有出現(xiàn)感染和惡性腫瘤，但是出現(xiàn)了高血糖癥狀?！案哐鞘欠妹庖咭种苿?lái)的副作用之一，如果不吃抑制血糖的藥物，也可能會(huì)導(dǎo)致死亡?！惫鶚渲艺f(shuō)，“不過(guò)，這只是我的個(gè)人看法，在和醫(yī)院的內(nèi)分泌專家進(jìn)行交流時(shí)，他們說(shuō)不太可能因血糖高而致死?！?/p>

????做派保守的免疫系統(tǒng)

????“不僅在面部移植領(lǐng)域，在任何器官移植領(lǐng)域，免疫抑制劑都是一部重頭戲。 可以說(shuō)，器官移植領(lǐng)域就是伴隨著免疫抑制劑的進(jìn)步發(fā)展起來(lái)的?！奔s翰·馮(John Fung)教授告訴本刊記者。他是美國(guó)克里夫蘭臨床基金會(huì)普外科主任，于2004年在俄亥俄州成立了克里夫蘭臨床移植中心。去年12月，這個(gè)中心剛剛成功實(shí)施了美國(guó)第一例、全球第四例換臉手術(shù)。

????約翰·馮出身匹茲堡大學(xué)移植中心，師從“肝移植之父”托馬斯·斯達(dá)澤(Thomas Starzl)，后來(lái)成為這個(gè)世界頂級(jí)器官移植中心的主任。用北京醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科主任冷希圣的話來(lái)說(shuō)，全世界的肝移植醫(yī)生幾乎都是匹茲堡移植中心培訓(xùn)出來(lái)的。

????“沒有免疫抑制劑的器官移植手術(shù)是不可能成功的。”馮告訴本刊記者。在他的印象里，1954年之前器官移植只是科幻小說(shuō)的內(nèi)容，縱使將器官移植進(jìn)去，也會(huì)很快發(fā)生排斥反應(yīng)。

????上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科教授唐孝達(dá)告訴本刊記者：“排斥反應(yīng)這一關(guān)一定是會(huì)遇到的。人體遇到不屬于自己的東西，一定要想辦法把它排出去，所以我們叫‘排斥’、‘排異’，就是排他的意思。免疫抑制劑的作用就是把這個(gè)‘軍隊(duì)’的成員都關(guān)起來(lái)不讓它們出來(lái)，因?yàn)樗鼈円怀鰜?lái)就要把移入的臟器抓起來(lái)殺掉?！?/p>

????免疫系統(tǒng)的做派非常保守，它所追求的就是穩(wěn)定壓倒一切。所以在移植領(lǐng)域，免疫系統(tǒng)成了醫(yī)生的眼中釘、肉中刺，成了手術(shù)需要解決的最重要的問(wèn)題之一?！俺送央p生者之外，所有的移植都會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)。就拿肝移植來(lái)說(shuō)，排斥方式有三種，一種是剛剛把血管接通，移植來(lái)的肝臟在幾分鐘、一小時(shí)之內(nèi)就變黑了，立刻會(huì)死掉，這是所謂的‘超級(jí)排斥反應(yīng)’;還有一種最常見，叫做‘急性排斥反應(yīng)’，不是說(shuō)手術(shù)后立刻就會(huì)發(fā)生，可能是很長(zhǎng)時(shí)間才發(fā)生，也可能反復(fù)發(fā)作，病人術(shù)后用于維持的藥物多半都是預(yù)防治療急性排斥;還有一種是‘慢性排斥反應(yīng)’，比如兩個(gè)人就是合不來(lái)，今天問(wèn)題解決了，明天又有新問(wèn)題，最后還是鬧崩了。到目前為止，慢性排斥反應(yīng)沒有辦法解決，移植后病人可能活不久也可能活10年、20年，最終這移植的器官還是死掉了?！崩湎Ｊジ嬖V本刊記者。

????由藥物開啟的新時(shí)代

????正是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)的特殊性，再回過(guò)頭來(lái)觀看器官移植史時(shí)，就是一段和免疫系統(tǒng)相抗衡的歷史。

????“早期醫(yī)生采用全身X射線照射，來(lái)防止排斥反應(yīng)的發(fā)生，結(jié)果收效甚微。”唐孝達(dá)告訴本刊記者。1954年，美國(guó)醫(yī)生約瑟夫·默里(Joseph Murray)為一對(duì)同卵雙生兄弟進(jìn)行腎移植獲得成功，其后的4年內(nèi)又進(jìn)行了6例這樣的手術(shù)。1962年，醫(yī)生將硫唑嘌呤用作免疫抑制劑，腎移植患者才能夠存活較長(zhǎng)時(shí)間。從此，腎移植成為定型的外科手術(shù)，用于臨床治療慢性腎功能衰竭，使得臨床腎移植進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代。到上世紀(jì)70年代末，由于采用硫唑嘌呤和強(qiáng)的松的聯(lián)合免疫抑制維持療法，實(shí)體腎移植術(shù)的一年存活率達(dá)到了50%左右，默里醫(yī)生也因其開創(chuàng)性的工作而榮獲1990年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。到目前，腎移植的成功率已經(jīng)達(dá)到了90%，有一些腎移植40年的人仍然活著。

????腎移植手術(shù)的成功鋪平了其他器官移植的道路。上世紀(jì)60年代，人類成功實(shí)施了第一例肝移植、胰腺移植和心臟移植手術(shù)。1963～1967年，匹茲堡大學(xué)移植中心的托馬斯·斯達(dá)澤醫(yī)生大膽嘗試了8例人類肝移植手術(shù)，但是由于各種原因，病人中存活最長(zhǎng)的只有23天。那個(gè)時(shí)候，醫(yī)生的白大褂常常浸滿血水，斯達(dá)澤也常常被噴得滿臉是血。在整個(gè)上世紀(jì)六七十年代，因?yàn)榇婊盥侍停我浦惨恢碧幱谂R床研究階段，沒有成為一種臨床治療方式得到廣泛應(yīng)用，肝移植在人們眼里十分危險(xiǎn)并且不可靠。

????1979年，環(huán)孢素A的出現(xiàn)徹底改變了臨床移植的面貌。不久人們發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A的使用能夠使肝移植的存活率從以前的30%提高到70%。70%的存活率意味著肝移植終于可以結(jié)束漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)期，正式走進(jìn)各大醫(yī)院的手術(shù)室。但是，不可逆轉(zhuǎn)的排斥和心血管疾病仍然存在。

????1990年12月30日，《紐約時(shí)報(bào)》頭版頭條的新聞名為《匹茲堡的神奇藥物》(The Drug That Works in Pittsburgh)，匹茲堡大學(xué)移植中心將新藥他克莫司用于肝移植后的免疫治療獲得成功。他克莫司就是李國(guó)興所服用的普樂可復(fù)，于1989年用于臨床?！皬拇艘院笃鞴僖浦策M(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代，到目前為止，較好的肝移植中心患者一年存活率已經(jīng)達(dá)到90%。從肝移植開始，他克莫司逐步被應(yīng)用于胰腺、腎臟、心、肺等各種實(shí)體器官的移植中，讓所有種類的器官移植存活率大大提高?！瘪T告訴本刊記者。

????目前，環(huán)孢素A、麥考酚酸酯、他克莫司是免疫抑制劑的三大主流品種，臨床上通常采取聯(lián)合用藥，不斷調(diào)整用量來(lái)抑制病人的免疫系統(tǒng)。但是，目前的藥物仍然不夠理想，縱使新型的免疫抑制劑還在不斷出現(xiàn)，也沒有解決慢性排斥反應(yīng)問(wèn)題。唐孝達(dá)舉了個(gè)例子：“有一個(gè)衡量辦法叫做‘半數(shù)存活期’，就是患者生存時(shí)間的1/2，也就是說(shuō)到某個(gè)時(shí)候有一半的人會(huì)去世。當(dāng)年環(huán)孢素的半數(shù)存活期是7～8年，他克莫司問(wèn)世之后又得以延長(zhǎng)到目前的近10年，并沒有得到顯著提高?！?/p>

????如果能解決慢性排斥反應(yīng)，副作用能更小一點(diǎn)，李國(guó)興或許會(huì)活得久一些。“對(duì)于換臉手術(shù)而言，技術(shù)本身已經(jīng)不再是個(gè)難題，存活率是個(gè)關(guān)鍵，我們期待更好的免疫抑制劑出現(xiàn)?！惫鶚渲腋嬖V本刊記者。來(lái)源：三聯(lián)生活周刊

????無(wú)排斥移植為期尚遠(yuǎn)

????——訪克里夫蘭臨床基金會(huì)普外科主任約翰·馮

????約翰·馮(John Fung)是美籍華裔，但不會(huì)說(shuō)中文，只會(huì)用繁體寫自己的中文名字“馮宙麟”，而且“麟”字只會(huì)寫一大半。 他于1980年獲得免疫學(xué)博士學(xué)位，于1984年進(jìn)入匹茲堡大學(xué)移植中心，師從“肝移植之父”托馬斯·斯達(dá)澤，后來(lái)成為這個(gè)世界頂級(jí)器官移植中心的主任，并于2004年在俄亥俄州成立了克里夫蘭移植中心。用人民醫(yī)院肝膽外科主任冷希圣的話來(lái)說(shuō)，全世界的肝移植醫(yī)生幾乎都是匹茲堡移植中心培訓(xùn)出來(lái)的。

????三聯(lián)生活周刊：免疫抑制劑大大提高了病人的存活率，盡管他克莫司已經(jīng)出現(xiàn)20多年了，為何還說(shuō)它是新型免疫抑制劑？而環(huán)孢素則被劃為傳統(tǒng)的免疫抑制劑，這是怎么劃分的？免疫抑制劑的發(fā)展方向是什么？

????馮：他克莫司于1994年獲得美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)，之后在全世界普遍應(yīng)用，在中國(guó)上市也已經(jīng)10年，從這點(diǎn)說(shuō)它不再是一個(gè)新藥。但是它大大提高了器官移植的存活率，開辟了一個(gè)新階段。至于日后研制新的免疫抑制劑，不見得能進(jìn)一步有效提高存活率，因?yàn)槠諛房蓮?fù)已經(jīng)將存活率提高到一定水平，所以未來(lái)的方向是如何減少藥物毒副作用，提高安全性，這是一個(gè)新的方向。

????三聯(lián)生活周刊：在免疫抑制劑的歷史上，您認(rèn)為哪種藥物最具里程碑效果？

????馮：硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素和他克莫司都非常重要，其中1987年出現(xiàn)的他克莫司或許更重要一些。它的藥效是環(huán)孢素A的10～100倍，發(fā)生的排斥反應(yīng)更少，副作用更低，使得所有種類的器官移植存活率均大大提高。在美國(guó)，他克莫司的使用率占到了90%，環(huán)孢素A占10%。

????三聯(lián)生活周刊：不同器官發(fā)生排斥反應(yīng)的程度是否不同？哪一種最嚴(yán)重？

????馮：這和器官有關(guān)，肺和小腸比心臟、腎和肝臟更容易發(fā)生排斥反應(yīng)，其中肝臟發(fā)生的排斥反應(yīng)要輕微一些。一部分原因是因?yàn)榻M成器官的細(xì)胞類型不同，移植器官中樹突狀細(xì)胞越多，越有可能發(fā)生排斥反應(yīng)。每一種器官發(fā)生排斥反應(yīng)都非常嚴(yán)重，以上說(shuō)到的器官中，相對(duì)而言，肝臟把自己保護(hù)得最好。

????三聯(lián)生活周刊：既然免疫抑制劑有毒副作用，如何才能更好地使用它，從而降低不良作用？

????馮：較顧慮的問(wèn)題就是醫(yī)生給病人使用了太多的免疫抑制劑，這是毒副作用產(chǎn)生的最主要原因，而且一旦免疫系統(tǒng)被過(guò)度抑制，就會(huì)造成腫瘤、腎功能降低或者其他問(wèn)題的產(chǎn)生。一種治療方式不能夠覆蓋所有的病人，所以要針對(duì)每個(gè)人不同的狀況，分別制定合適的方案。免疫抑制劑的使用是非常藝術(shù)的，就像調(diào)雞尾酒一樣，有的人喜歡這種口味，有的人喜歡那種口味，有喜歡烈酒的，有喜歡溫和一點(diǎn)的。免疫抑制劑的使用是醫(yī)生需要掌握的藝術(shù)，要因人而異，用這種概念來(lái)處理病人。

????三聯(lián)生活周刊：國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊經(jīng)常會(huì)刊登一些無(wú)排斥移植成功的例子，為何人體會(huì)產(chǎn)生免疫耐受？他們是否在以后的生活里完全不需要服用免疫抑制劑？這方面的前景如何？

????馮：為何有些人會(huì)產(chǎn)生耐受現(xiàn)象，這個(gè)問(wèn)題還沒有答案，但是肝移植病人更容易出現(xiàn)這種情況。至于他們是否還需要終身服用免疫抑制劑，這個(gè)問(wèn)題也沒有答案。一些病人余生都不需要服用，一些人可能幾年不需要服用。

????現(xiàn)在的研究主要還是朝向免疫耐受，正常情況下因?yàn)槠鞴偈莵?lái)自別人的，所以體內(nèi)的免疫作用就會(huì)抵抗外來(lái)的器官，產(chǎn)生排斥反應(yīng)。免疫耐受就是讓病人的免疫系統(tǒng)不去抵抗外來(lái)的器官，而認(rèn)為是自己的一部分，所以要想辦法訓(xùn)練免疫系統(tǒng)“認(rèn)識(shí)”外來(lái)物，這叫做誘導(dǎo)耐受。此外還有嵌合體耐受，移入肝臟中的淋巴細(xì)胞會(huì)游走遷移到人體內(nèi)，被稱為過(guò)路白細(xì)胞，這是引發(fā)排斥反應(yīng)的重要細(xì)胞。在一定條件下，它會(huì)和原有的白細(xì)胞形成嵌合體，讓受體本身和供體器官同時(shí)接受，實(shí)質(zhì)上是患者體內(nèi)同時(shí)存在可以相互識(shí)別的工體和受體的兩套免疫細(xì)胞。不過(guò)目前只進(jìn)行了一些基礎(chǔ)研究，要真正實(shí)現(xiàn)無(wú)排斥移植，我覺得需要一個(gè)比較長(zhǎng)的時(shí)間，并不容易成功。